李柱一综述）

抗GQ1b抗体综合征

抗GQ1b抗体综合征是以累及周围和中枢神经系统，表现为眼肌麻痹、共济失调和意识障碍的自身免疫性连续性疾病谱。其包括Miller- Fisher综合征、有眼外肌麻痹的吉兰-巴雷综合征、Bickerstaff's脑干脑炎和急性眼肌麻痹。此综合征的提出更有利于理解具有共同血清抗体和不同临床表现的疾病的病因病理及治疗。因此，本文对抗GQ1b抗体综合征的研究进展予以综述。

抗GQ1b抗体综合征是空肠弯曲菌、流感嗜血杆菌等感染诱导产生抗GQ1b抗体，并与动眼、滑车、展神经，四肢肌梭和脑干高表达的GQ1b结合，导致中枢及周围神经系统受累，表现为眼外肌麻痹、共济失调和意识障碍为特征的自身免疫性连续性疾病谱，由Odaka等人于2001年首次提出 [1]。此疾病谱包括Miller-Fisher综合征 (Miller Fisher syndrome，MFS)，有眼外肌麻痹的吉兰-巴雷综合征 (Guillain—Barrésyndrome，GBS)，Bickerstaff's脑干脑炎（Bickerstaff's brainstem encephalitis，BBE）和急性眼肌麻痹[1]。随后的研究表明此疾病谱包括的疾病更广泛。此综合征的提出更有利于理解MFS、GBS、BBE和急性眼外肌麻痹的病因及病理生理机制，更有利于临床的治疗。因此，本文对抗GQ1b抗体综合征的研究进展予以综述，以提高临床医师对该综合征的认识。

病因、发病机制

研究结果显示，绝大多数抗GQlb抗体综合征患者存在前驱感染病史，如上呼吸道感染、腹泻。其主要的致病微生物为空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni，CJ)和流感嗜血杆菌(H．influenza，Hi)[10,12,13]。

分子模拟假说认为CJ等革兰阴性菌外膜的脂低聚糖(1ipo-oligosaccharide，LOS)与周围神经膜组分(神经节苷脂)之间发生交叉免疫反应导致GBS的发生。免疫组化研究发现从MFS和BBE患者体内分离出的CJ和Hi的外膜组分LOS与GQ1b抗原表位之间存在分子模拟，进而证实MFS和BBE的发病机制也与分子模拟及交叉免疫有关[13-15]。GBS患者感染血清型为HS:19和基因型为Cst-II Thr51的CJ，而MFS和BBE患者感染血清型为HS:2和基因型为Cst-IIAsn51的CJ。感染携带有Cst-II Thr51的CJ菌株，可合成GM1样和GDla样LOS，诱导产生抗GM1和抗GDlaIgG抗体，并与运动神经轴突高表达的GM1和GDlc结合，导致肢体无力症状；而感染携带有Cst-IIAsn51的CJ菌株，则合成GTla样或GDlc样LOS，模拟表达GQlb，诱导产生抗GQ1b IgG抗体，并与动眼、滑车、展神经及四肢肌梭上高表达的GQ1b结合，导致眼外肌麻痹和共济失调，同时也可与脑干部位表达的GQ1b结合，导致意识障碍[16]。一些MFS重叠GBS(MFS／GBS)或BBE 重叠GBS(BBE／GBS)的患者可能同时产生抗GM1、GDla、GQ1b IgG抗体，表现肢体无力、眼外肌麻痹、共济失调或意识障碍[11,15,17]。

免疫组化研究也证实人类动眼、滑车、展、舌咽和迷走神经的髓外部分及神经-肌肉接头处以及肌梭内I a类传入纤维、背根神经节一些大的神经元表面高表达GQ1b[18-20]。脑干网状结构也可能高表达GQ1b。这进一步证实了分子模拟假说，解说了眼外肌麻痹、感觉性共济失调或意识障碍的原因。是否存在小脑性共济失调，仍然存在争论。因为在人类小脑分子层也发现抗GQ1b抗体阳性，并且部分患者MRI显示小脑有病变[21]。但在353例MFS患者中，仅有1%患者MRI显示小脑异常[11]。因此，目前小脑性共济失调的证据尚不足。

GBS在病理上分为原发脱髓鞘型（急性炎性脱髓鞘性多发性神经病）和轴突型（急性运动轴突性神经病，AMAN）。MFS、BBE或MFS重叠GBS或BBE重叠GBS的病理研究太少，无法准确鉴别抗GQlb抗体综合征是原发性脱髓鞘型还是轴突型。但电生理研究对区别原发性脱髓鞘和轴突型神经病是有用的。在15例MFS患者动态的神经传导研究中，发现6例患者存在与AMAN相似的可逆性传导阻滞，而无脱髓鞘和髓鞘再生的证据，支持抗GQlb抗体综合征是原发性非脱髓鞘病变[22]。在AMAN的动物模型中，证实其病理是轴突膜结和旁结（nodes and paranodes）功能障碍导致神经传导失败和传导阻滞，而没有脱髓鞘和髓鞘再生[23]。这能解释为何严重的AMAN患者均能迅速完全康复。与AMAN相似，抗GQlb抗体综合征可能也是轴突膜结和旁结功能障碍所致。这提示抗GQlb抗体综合征的病理生理是轴突型改变。

临床表现

由于抗GQlb抗体综合征是自身免疫性连续性疾病谱，其发病率尚不清楚，而临床表现则多样。可以是MFS典型的共济失调、眼外肌麻痹和腱反射消失的三联征，也可是BBE的共济失调、眼外肌麻痹、意识障碍或腱反射亢进。可[X1] 是MFS重叠GBS的表现，也可[X2] 是BBE重叠GBS的表现。部分患者也可仅是单纯的眼外肌麻痹或共济失调，单侧或孤立性颅神经病，表现为孤立性眼睑下垂、瞳孔散大、周围神经感觉障碍、面神经麻痹等。在100例孤立性展神经麻痹的患者中，25%患者血清抗GQlb抗体阳性。也可表现为咽-颈-臂（pharyngeal-cervical-brachial，PCB）无力，其特征是腱反射消失和咽喉、颈、肩肌肉无力。PCB可重叠MFS或BBE。在100例PCB的回顾性研究中，13例是单侧的PCB，26例有MFS，5例有BBE。39%患者血清抗GQlb抗体阳性。也有视神经炎患者血清抗GQlb抗体阳性的报道[24-29]。

1. 辅助检查

患者血清抗GQ1b抗体阳性[1,7-14]。脑脊液检查根据受累部位不同而有所不同，如是周围神经系统受累，则在发病4周内有脑脊液蛋白升高，并出现蛋白细胞分离现象，其中第2～3周的出现率均明显升高。如是中枢神经系统受累，则可出现脑脊液细胞数升高。其可能原因是血-脑屏障破坏，渗透性增加，致使白细胞易渗入脑脊液所致。如果中枢神经系统受累，头颅MRI检查可正常，也可表现为中脑、脑桥、延髓、丘脑、小脑或胼胝体T2WI高信号异常病灶。脑电图可正常，也可表现为弥漫性θ或慢波活动。视觉、听觉及体感诱发电位也可异常。如果周围神经系统受累，则可表现为运动、感觉传导速度异常[10,11]。

2. 诊断

当患者有前驱感染病史，且表现有MFS、BBE、MFS／GBS、BBE／GBS、眼肌麻痹型GBS、共济失调型GBS、急性眼外肌麻痹、咽-颈-臂综合征或孤立性颅神经麻痹的临床特征，同时伴有血清特异性及灵敏度均高的抗GQ1b抗体时，则需考虑抗GQ1b抗体综合征的诊断。但在诊断时需排除脑干卒中、韦尼克脑病、重症肌无力和肉毒中毒等。

3. 治疗与预后

抗GQlb抗体综合征的发病机制与GBS相似，因此GBS的治疗，如血浆置换、静脉注射丙种球蛋白(IVIG)可用于抗GQlb IgG抗体综合征的治疗。但由于抗GQlb抗体综合征是预后良好的疾病，大部分患者不予治疗也可自然完全恢复，仅有并发癫痫、肺水肿以及有脑干损害引起意识障碍的患者可能有死亡风险。因此这部分患者可尽早使用血浆置换或IVIG治疗 [10,11,30]。

综上所述，抗GQlb抗体综合征是空肠弯曲菌、流感嗜血杆菌等感染诱导产生抗GQ1b抗体，并与动眼、滑车、展神经，四肢肌梭和脑干的GQ1b结合，导致中枢及周围神经系统受累，表现为眼外肌麻痹、共济失调和意识障碍为特征的自身免疫性连续性疾病谱。此疾病谱的范围、病因、病理生理机制、治疗等还需进一步研究。