【ASCO 2016】结直肠癌精选研究摘要！

来源：中山六院肿瘤内科，肿瘤资讯

Abstract 3511  Clinical Science Symposium，Mon, 11:30 AM-1:00 PM

循环肿瘤DNA有潜在重塑关于早期癌症辅助治疗临床试验设计的能力

译者：谢晓煜 中山六院肿瘤内科

背景：检测具有较好预后的病人是否能从辅助治疗中获益的传统办法，需要大的患者样本以及长期的随访，而且必须等待最终的数据来证明比对照组有更好的疗效。我们认为这些实验的设计可以得到改善，假如病人仍有最小限度的残留病灶（肿瘤细胞），优先通过循环肿瘤DNA这种可以被检测的形式表现出来，那么辅助治疗的效果就可以通过连续的ctDNA检测来进行评估。

方法：我们开展了一项前瞻性试验，纳入231例Ⅱ期结肠癌患者。从术后4-10周开始每3个月收集1次血浆样品。患者肿瘤的体细胞突变，是通过对15个结肠癌常见的突变基因进行测序来发现的。然后我们设计个体化的检测方法来量化血浆样品中的ctDNA。辅助化疗由临床医生决策后实施，对ctDNA的分析不知情。

结果：230例（99.6%）患者检测到体细胞突变。在术后没有进行化疗的178例患者中，有14例（8%）患者ctDNA阳性，其中11例（79%）在平均随访27个月后出现肿瘤复发。相比之下，在164例ctDNA阴性的患者中，只有16例（10%）出现肿瘤复发(HR 15.66,log-rank P＜0.0001)。在术后进行化疗的52例患者中，ctDNA阳性者有6例。在辅助化疗过程中，该6例患者（100%）的ctDNA由阳性转为阴性，其中2例患者在辅助化疗结束后ctDNA重新转阳并出现了肿瘤复发。从ctDNA检测阳性到影像学复发的平均时间为167天。

结论：检测患者ctDNA直接证明了Ⅱ期结肠癌患者术后存在残留病灶。连续的ctDNA检测不仅可以甄别出较高影像学复发风险的患者，并且可以早期反映患者对辅助化疗的疗效。增加ctDNA检测可以提高检验辅助治疗是否获益的临床试验的效能。

Abstract 3512 ,Poster Discussion Session; Displayed in Poster Session (Board #209), Sat, 8:00 AM-11:30 AM, Discussed in Poster Discussion Session, Sat, 1:15 PM-2:30 PM

一项II  期随机临床试验-Prodige 14 - ACCORD 21 (METHEP-2)：针对初始不可手术切除的结直肠癌肝转移患者采用FOLFIRINOX联合根据RAS状态的靶向治疗 

译者：张燕 中山六院肿瘤内科

背景：初始可切除的结直肠癌（CRC）肝转移（LM）只占总患者（PTS）的10-15%。通过诱导化疗转化为可切除的肝转移是提高结直肠癌患者生存率的重要策略。我们研究的目的是对于初始不能手术切除的结直肠癌肝转移患者，确定最合适的化疗方案（与靶向治疗联合）。

方法：这个法国的II期多中心前瞻性临床试验，随机将患者分为两组：双药联合化疗组（BICT）与三药化疗组(TriCT)。患者先根据KRAS状况，再根据RAS状态确定靶向治疗分层（由于2013年12月2号开始西妥昔单抗的营销授权的改变）：西妥昔单抗针对野生型(K)RAS患者，贝伐单抗（BEV）针对突变型RAS基因患者。研究假设肝转移患者接受双药联合靶向化疗的（r0-r1）切除率能从50%增加到三药联合靶向化疗的70%（a检验双边5%；有效率90%）。

结果：从2011年2月至2015年4月来自33家医院的256例患者随机分配到2个治疗组：126 在BICT组（FOLFIRI [56例]； FOLFOX4[70例]）和130在TriCT组（FOLFIRINOX）。肝转移灶手术切除率（R0或R1；95%CI）在BICT组及TriCT组分别为45.2% [36-54]对比56.9% [48-66]（P = 0.062）。LM切除率（R0或R1；95%CI）在化疗联合贝伐单抗(mtRAS)和联合西妥昔单抗wtras）分别为44.7% [35-55]对比 55.6% [47;-64]（P = 0.087）。在分析数据时，BICT组的中位随访时间为22.5个月[19.6-29.5]， TriCT组为23.5个月[19.8-28.8]，统计分析期间有78例患者死亡。两组中位总生存期（OS）有显著差异（P = 0.048）：中位OS在TriCT组还没有达到而BICT组为36个月 [23.5-40.6]。BICT组严重的毒性反应率为37.6%，TriCT组为41.7%（P = 0.503）。38名BICT组患者和34名TriCT组患者出现了外科手术并发症，每组分别有2例患者死亡。

结论：一线采用FOLFIRINOX化疗与靶向治疗联合相较于标准的双药化疗（FOLFIRI或FOLFOX4）联合靶向治疗，显示出较高的肝转移 R0/R1切除率，并在中位OS方面有显著获益。临床试验信息：2009-012813-22

Abstract 3521, Poster Discussion Session; Displayed in Poster Session (Board #218), Sat, 8:00 AM-11:30 AM, Discussed in Poster Discussion Session, Sat, 1:15 PM-2:30 PM

对比局部晚期直肠癌术前放化疗中加或不加奥沙利铂的III期随机临床研究：STAR-01研究的最终结果

译者：吴泽华 中山六院肿瘤内科

背景：STAR-01是研究在可切除的局部晚期直肠癌患者术前以5-FU为基础的放化疗中加入奥沙利铂能否获益的III期随机临床研究。结果表明术前放化疗中加入奥沙利铂不能提高原发灶对治疗的反应。

方法：纳入活检证实为距肛缘12cm以内的可切除的直肠腺癌患者，并有直肠周围脂肪组织侵犯或淋巴转移放疗证据。随机分到组A：持续氟尿嘧啶(225 mg/m2/天)输注同步盆腔外照射放疗（50.4Gy/28次）或组B：组A方案加上每周奥沙利铂(225mg/m2/天）。总生存期(OS)是主要研究终点（5%检验水准进行双侧检验，80%检验效能，死亡率差异为30%的情况下死亡例数需要252例）。

结果：2003年11月至2008年8月，意大利41个中心共入组739例病人。中位随访时间为8.8年（IQR 8.1-9.9），组A及组B分别随访到132和109例死亡（(HR 0.82, CI0.64-1.06, p=0.126)。对应组A和组B的5年和10年生存率分别为77.6 vs. 80.4% 和 62.3 vs. 67.4%. A组出现术前疾病进展有28例，相当于B组10例的3倍。但复发以及无复发死亡在两组则是相对均衡分布（83/81，14/19，A/B）。A组和B组的3年及5年无事件生存率分别是70.6% vs. 74.2%和66.3 vs. 69.2%（HR=0.89, 95%CI0.69-1.15; P=0.374）。

结论：该研究没有达到降低30%死亡率的主要研究终点。两组之间OS的差异有限，因些3。早期两组疾病进展的差异可能与奥沙利铂对微小转移灶的作用有关，但对术后复发却没有类似的效应。

Abstract 3543 Poster Session (Board #240), Sat, 8:00 AM-11:30 AM

II期MACBETH研究结果汇报：在RAS／BRAF野生型转移性结直肠癌mCRC患者中，采用改良FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI）方案＋西妥昔单抗（cet），并联合cet 或贝伐珠单抗（bev）维持

译者：Riesling

背景：II期研究显示三联化疗方案＋抗EGFR单抗显示了较好的疗效，虽然不良反应发生率增加。MACBETH研究旨在不可切除mCRC患者中，评估一线使用mFOLFOXIRI＋cet并联合cet 或bev维持治疗的疗效。研究最初入组了KRAS野生型患者，2013年10月进行了方案修改，改为入组RAS／BRAF野生型（RAS／BRAF wt）患者。

方法：入组标准：有可测量病灶，不可切除，RAS／BRAF wt（中心实验室确认），年龄18-75岁，一线治疗。患者随机分配接受8周期mFOLFOXIRI＋cet（cet 500 mg/m^2, iri 130 mg/ m^2, oxa 85 mg/ m^2, I-LV 200 mg/ m^2, 5FU2400 mg/ m^2，q2w），联合cet（A组）或bev（B组）维持治疗直至进展。这是一个II期随机非对比临床研究，主要研究终点为10个月无进展生存率（10m-PFR）。

结果：2011年11月至2015年2月，在意大利21个中心筛选了323位患者。参与随机的患者143例，其中116例为RAS／BRAF wt，这些患者纳入为改良后意向性人群（mITT，A／B组人数为59/57）。患者特征：中位年龄60岁，ECOG PS评分0分的占89%，同步转移患者为84%，仅肝脏转移患者45%。中位随访时间25.5m，A、B两组10m-RFS分别为52%和41%（主要终点未达到），mPFS分别为11.2m和9.3m.在106例可进行疗效评估的患者，ORR为76%，mITT人群中，ORR为70%（A，68%；B72%）。A、B组中都仅有2例患者最佳疗效为PD。化疗后手术切除率为38%（A，46%；B，30%）；在仅有肝转移患者中手术切除率为65%（A，71%；B，58%）.诱导治疗期间，主要的3-4度不良反应为中性粒细胞减少（33%），粒缺性发热（3%），腹泻（19%），皮疹（18%），口腔炎（6%）。

结论：两组患者均为达到主要研究终点。mFOLFOXIRI + cet的4个月诱导方案是可行的，显示出较好的疗效，诱导化疗后，有较高比例的患者可接受根治性手术。这些可能会转化为生存获益，目前生存数据还未成熟，期待后续随访更新。（临床试验编号NCT02295930）

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