临床应用达比加群酯，这些问题你都了解吗

达比加群酯是可逆性直接凝血酶抑制剂，于2013年在我国被批准用于成人非瓣膜性房颤患者的脑卒中预防。以下内容主要涉及达比加群酯的临床应用以及常见问题的处理。

1．适应证：达比加群酯可用于CHADS2评分≥1分的非瓣膜病房颤患者的卒中和全身性栓塞的预防（以下危险因素至少1项者）：C：心力衰竭，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级≥2级；H：高血压；A：年龄≥75岁；D：糖尿病；S：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。

2．禁忌证：重度肾功能不全（CrCl

3．应用剂量：建议采用HAS–BLED评分评估出血风险，评分≥3分提示高出血风险，推荐使用达比加群酯110 mg、2次/d。

4．抗凝活性监测：单剂口服后，达比加群的Cmax和药–时曲线下面积（AUC）与达比加群酯的剂量呈正比，具有线性药代动力学特征及较强的可重复性，不需常规监测抗凝活性。

在某些情况下，如重要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操作等，为评估服用达比加群酯患者的抗凝状态，可检测凝血指标，帮助拟定进一步治疗策略。

检测达比加群酯活性的较可靠指标是校准稀释凝血酶时间（dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT），紧急情况下或无法检测上述2项指标时，部分凝血活酶时间（APTT）检测对判断抗凝过度也有帮助。谷值时（在临近服用下次药物前测定的）dTT>200 ng/ml，或ECT检测高于正常上限3倍，或APTT检测高于正常上限2倍时，提示出血风险增高。

国际标准化比值（INR）不适用于检测达比加群酯抗凝活性。

2013年欧洲心律学会(EHRA)对各种新型口服抗凝药物(NOAC)的抗凝活性检测的建议(表1)。

5．达比加群酯与其他抗凝药物之间的替换：从华法林转换为达比加群酯治疗时，首先应停用华法林，待INR

从达比加群酯转换为肠道外抗凝治疗（如肝素和低分子肝素），应在达比加群酯末次给药12 h后。从肠道外抗凝治疗转换为达比加群酯治疗，应在下一次治疗时间前2 h内服用达比加群酯，如患者正在接受维持治疗（如静脉给予肝素），应在停药时服用达比加群酯。

6．随访：专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括：

（1）用药依从性：每次均应向患者或家属强调漏服可能增加的风险，如可能，检查药物包装确认是否服药，并仔细询问服药情况。

（2）密切观察和注意提示全身性、脑部或肺部栓塞的任何征象。

（3）任何不良事件尤其是出血事件：血红蛋白水平降低提示存在隐性出血。

（4）合并用药情况，包括处方药和非处方药。

（5）定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能。

1．遗漏服药：患者不慎遗漏服药，如果距下次用药时间大于6 h，仍能服用达比加群酯漏服的剂量。如果距下次用药不足6 h，直接服用下一次剂量。不必因补充漏服剂量，而使用双倍剂量药物。

2．过量及出血：如发生服用达比加群酯过量或出血并发症，应根据具体情况处理，必要时须终止治疗，并查找出血原因，根据患者具体情况采取以下针对性措施（图1）：

图1 达比加群酯治疗中出血的应对措施

（1）暂停或延后给予达比加群酯，由于半衰期短，停药后抗凝血作用很快消失；

（2）由于达比加群主要通过肾脏途径排出，必须维持适度利尿；

（3）对症治疗，如局部压迫、补充体液（包括血液和新鲜冰冻血浆）和血管活性药物、手术止血；

（4）在服用药物后2 h内，可考虑口服活性炭；

（5）如发生威胁生命的出血，可考虑使用活化的凝血酶原复合物（PCC）或重组活化Ⅶa因子（rFⅦa）；

（6）达比加群的蛋白结合率较低，透析可作为治疗选择；

（7）维生素K不能逆转达比加群酯导致的出血。

大出血指满足下列标准中的至少1项：（1）血红蛋白下降至少20 g/L，或需输注至少2个单位全血或压积红细胞；（2）有症状的重要部位或器官出血：眼内、颅内、脊椎内或伴有间隔综合征的肌肉出血、腹膜后出血、关节内出血或者心包出血。

致命性出血指符合大出血定义且满足下列标准中的至少1项：（1）致命的、有症状的颅内出血；（2）血红蛋白下降至少50 g/L；（3）需要输注至少4个单位全血或悬浮红细胞；（4）低血压需静脉给予正变力性药物；（5）需要手术治疗。

3．消化道不良反应的处理：

服用达比加群酯时可采取下列方法以减少消化道症状，如以整杯水服下、与食物同时服用（可延缓血药浓度上升）等。

一旦发生消化道症状，可依据临床常规对症处理，例如用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂治疗。

4．药物相互作用：达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用。

达比加群是外流转运体P–gp的底物，联合应用P–gp抑制剂、诱导剂或其他影响P–gp的药物时会出现药代动力学相互作用：

（1）强效P–gp抑制剂酮康唑（口服或静脉使用时）和决奈达隆显著增加达比加群的血药峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0～∞），禁忌与达比加群酯联合应用；

（2）P–gp抑制剂胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和克拉霉素也可增加达比加群的Cmax和AUC0～∞，建议进行密切观察，尤其是对于轻至中度肾功能不全患者；

（3）P–gp诱导物（如利福平、卡马西平或苯妥英等）会降低达比加群血药浓度，应避免联合使用；

（4）地高辛是P–gp底物，但达比加群酯与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛产生影响，也未观察到达比加群暴露量具有临床相关性的改变。

非甾体消炎药：长期使用会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50%，应谨慎使用。

质子泵抑制剂：达比加群酯的吸收和代谢虽然呈酸依赖性，临床研究中泮托拉唑等质子泵抑制剂与达比加群酯联合使用，并未观察到对达比加群酯疗效方面的影响。

H2受体抑制剂：雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群酯吸收程度产生临床相关性影响。

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