阿尔茨海默病的预防或将很快成为现实
前言
阿尔茨海默病，简称AD，在1906年被德国医生Alois Alzheimer首次报道，111年过去了，人类对这个疾病仍然束手无策，与百年前相比并没有什么本质的不同，仍然没有找到有效治疗或积极预防的干预手段。
中国学者新近在国际阿尔茨海默病协会旗下学术杂志阿尔茨海默病与痴呆转化医学研究和临床干预（Alzheimer's & Dementia：TRCI)在线发表的研究成果显示：无创的深脑磁刺激有望成为有效的干预手段预防和治疗阿尔茨海默病。
因为医疗器械的市场准入不像新药那样需要特别漫长的过程，安全无创的磁刺激技术可以直接启动三期临床试验，如果临床试验的结果验证了基础研究的成果，获得批准并在临床上实际应用就会为期不远，这将是人类抗争AD百年历史上的一个重要里程碑。
现状
说到阿尔茨海默病，因为95%的病人都是在老年期发病的，大家就习惯于把他称作老年性痴呆症，是导致痴呆的最主要疾病，患病人数约占到全部痴呆症病人数量的三分之二。根据2015年世界阿尔茨海默病协会发布的数据，目前全球痴呆患病人数4780万，并且发病人数还在以每三秒增加一人的速度快速增加，预计2030年患者数量将达到7470万人、2050年达到1.3亿人。
随着科学技术的发展，各种疾病的死亡率纷纷下降，而阿尔茨海默病成为近10年来唯一死亡率还在上升的重大疾病，家庭和社会经济负担沉重。
中国作为人口大国，预计2050年的AD患病人数达到2700万、经济负担将达到5万亿人民币。而预计美国的AD经济负担在2017年就将达到2590亿美元，2050年则会突破1万亿美元大关。谁都清楚，如果真的承受这样大的经济负担，那么，患者家庭、医保系统、乃至整个国家的经济都有可能面临崩溃！所以，世界主要经济体在2013年的伦敦八国峰会上发表了联合宣言，决定携手应对严峻的形势。随后，美国提出目标：2025年之前解决AD问题，并大幅度增加了研究经费拨款，2018年的拨款预算已经达到18亿美元。
然而，自1906年Alzheimer医生报道首例患者以来，人类认识AD的时间已经过去了111年，直到现在还没有找到有效治疗阿尔茨海默病的干预手段，甚至其病因和发病机制也仍然不太清楚。经美国FDA批准用于治疗AD的药物只有5种，2003年批准了盐酸美金刚之后，14年来再没有新药获批。即便是已获批准的药物，也只能延缓大约半年的病程；如果放在5年以上的时间上去看，基本上可以认为是没有效果的。
经过了无数的失败以后，医学界目前普遍的看法是：阿尔茨海默病的问题要立足于早期干预和预防！
当我们谈阿尔茨海默病的预防的时候，我们是在说：能不能延缓5年的发病时间？因为，这将减少大约百分之五十的医疗总支出！
AD防治需要考虑多重因素
压力管理应该成为重点
随着阿尔茨海默病（AD）的发病率迅速增加，制定有效的诊断、预防和治疗策略是必要和迫切的。迄今，治疗AD的新药研发近乎全部失败，和制药企业的海量投入尚未获得成功与回报！
新近的科学研究成果和药物研发的失败都告诉我们：AD患病风险是多因素的，包括了遗传、生活方式和环境因素以及全生命周期中各种健康问题的累积。这些因素包括了β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白异常磷酸化以及神经元变性、血脑屏障的破坏、神经炎症、氧化应激、微血管堵塞、细胞骨架和线粒体变化等等因素及其累积。
随着慢性疾病（如抑郁症、胰岛素抵抗和糖尿病）的兴起，AD的患病率还将持续增加。有证据表明，与环境污染，不健康的饮食，肠道菌群紊乱和压力相关的神经炎症和氧化应激都是上述慢性病和痴呆症的常见因素。
因此，Nature发表长篇评论，提出转变思路，将重点转移到预防上[7]。也有越来越多的科学家们开始呼吁神经病学家要有灵活的想法去解决阿尔茨海默病的预防和治疗问题：除了生活方式的改变（例如促进健康营养，坚持运动锻炼），通过积极主动的压力管理减少慢性炎症反应和氧化应激，应该成为预防和治疗AD的重点[8]。
压力管理的有效性如何评价
从神经科学角度看，慢性压力（学术上叫做应激）通过压力荷尔蒙的长期过度释放损伤突触功能和神经可塑性，进而引起一系列的下游病理性改变：破坏海马神经细胞新生能力、减少脑源性神经营养因子的表达与释放、促进炎症反应，导致情绪问题、睡眠问题等各种行为问题……
那么，有效的压力管理应该能够同时解决情绪和睡眠问题，能够减少炎症反应，能够促进脑源性神经营养因子的表达与释放，能够促进海马神经细胞新生，能够保护突触功能和神经可塑性不受损！进而，能够预防AD！我们需要做的就是找到安全有效的压力管理手段并验证其在AD防治上的有效性！
发现了有效的压力管理手段
2014年2月由中科院神经所仇子龙团队中科院昆明动物所徐林团队联合发表在Molecular Brain上的论文指出：高频节律性簇状发放的、可达深脑的弱强度磁刺激DMS能够逆转应激导致的神经可塑性损伤，促进神经细胞新生，促进新生神经细胞的发育从而改善神经精神疾病症状。在此之前进行的临床研究也已经发现：DMS能够有效治疗抑郁症并提升脑源性神经营养因子BDNF的含量，有效治疗阿尔茨海默病，特别是能够改善情绪和睡眠等行为问题[3][4][5]。
那么，这样的有效抗应激手段到底能不能预防阿尔茨海默病呢？这是非常值得研究的一项课题。2014年，首都医科大学及北京脑重大疾病研究院的王晓民教授团队决定深入研究可达深脑的节律性弱强度磁刺激是否能够成为阿尔茨海默病的有效干预手段？是否能够有效预防和治疗阿尔茨海默病？
全面系统的基础研究在2016年完成，成果在今年发表[1][2]。
完整全面的研究报告来了
让我们看看这两篇论文：
1、Gamma节律弱强度磁刺激减轻阿尔茨海默病模型小鼠的神经病理改变并挽救记忆和认知损伤。
2、深脑磁刺激促进阿尔茨海默病模型小鼠神经发生并恢复受损的胆碱能神经系统功能
什么什么？等一下，Gamma节律？似曾相识啊！不是那个什么MIT神经大牛的LED减少了β淀粉样蛋白并激活了小胶质细胞的活性吗？题目我都还记得：MIT神经学大牛关于阿尔茨海默病的超级颠覆研究，简直简直逆天了……
好，既然你记得这件事，那咱们就从那篇文章说起吧[6]。
老师曾经告诉我们，重要的文献一定要精读，精读！要读得仔细一点才行，一些重要的内容可能还不在正文中，那你就要去读他的supplementary materials，才能完整地理解研究者做了什么。你如果还没有读原文，只读了自媒体的介绍，那我必须先帮你修正错误的认知：
首先，阿尔茨海默病的核心症状是认知症状，其中最常用的检测指标是学习记忆能力，这个功能与大脑中叫做海马的一个小区域有着密切关系。MIT的科学家使用光遗传学的方法给海马神经细胞以gamma节律的刺激，结果减少了海马β淀粉样蛋白的含量。
同时，行为学实验也观察到了认知能力的提升。但是，请注意：所谓光遗传学的方法是需要在神经细胞中先导入光敏感蛋白、需要手术、需要带一个辫子（光纤）在头顶，用于动物实验。显然，不能应用于人类的疾病预防或治疗。
所以，MIT大牛就想到了好玩的办法，能不能用节律性闪烁的灯光？这就是LED故事的由来。
结果呢？在视皮层观察到了与LED闪烁对应的gamma节律的电活动，然后，也观察到了视皮层的β淀粉样蛋白含量的减少。
可是，文章正文里没再说认知这件事！那到底能不能改善认知啊？
其实，作者提供了完整的数据，明确地告诉我们：gamma节律的LED刺激减少了视皮层β淀粉样蛋白，但是，并不能同时减少海马的β淀粉样蛋白，同时，也不能改善认知。这些都在支持与补充材料的FIG 5里面说清楚了。
所以，忘了LED这件事吧，“希望在不久的将来每个老年人床头都有这样一盏LED灯，让他们远离阿尔茨海默病……”？好好读书，不要存这样的幻想！大脑是非常精密的，如果视觉刺激直接激发了海马的电活动，那绝对不是一件好事！听说过癫痫发作吗？
言归正传，以下，让我们来解读一下DMS防治阿尔茨海默病的这两篇基础研究论文的要点：
1、背景：已知阿尔茨海默病患者在早期就存在脑电活动异常，其中，gamma波段减弱是普遍现象。既然是早期现象，那么能不能通过外界干预提升gamma波段的能量？能提升gamma波段能量的干预手段能不能预防AD的发生？
2、行为学检测非常直接地确认了有效性：水迷宫、新颖环境和物品、筑巢试验均证明DMS干预对5XFAD这种AD转基因小鼠是有效的。
3、那些病理性改变呢？当然要测，最主要的当然是Aβ，不论是海马还是皮层，不论是可溶性的和不溶的Aβ，均有减少。
4、那我们再看看突触功能吧，AD病人的突触功能损伤先于症状的出现已经是学术界不争的共识，保护突触功能被认为是AD防治的有效策略[9]。DMS干预提升了PSD95（突触后膜强度蛋白）的含量！而且，电生理实验中，DMS也成功逆转了受损的LTP！也即是说，DMS能够预防突触功能损伤，保护神经可塑性。
5、胆碱能神经系统受损是AD的发病机制之一，已经获批并还在使用的AD治疗药物有4种，其中有三种都是胆碱酯酶抑制剂，是可以增强胆碱能神经系统活性的。DMS减少了胆碱酯酶、提升了乙酰胆碱的含量，说明胆碱能神经系统受到了保护。
6、神经细胞新生呢？这个当然要大说特说了：AD模型鼠的海马神经细胞新生能力也有提高，这可是神经科学家们梦寐以求的结果呢！
7、回到最初的问题：gamma节律的外界刺激有没有改变gamma频段的功率？欢呼吧：海马的gamma频段功率被提升了！
8、Tau蛋白磷酸化怎么样？Tau蛋白沉积怎么样？暂时，Tau蛋白需要另一种模型动物，这个实验还没有用到这个模型，所以暂时还没有证据。
真是太强大了，激动人心。还有没有？激动人心的其他内容还有没有？
有！真的很激动人心，虽然论文的作者只是轻描淡写地讨论了这个问题，但在我看来，这是特别特别了不起的内容：最近的AD研究指出，神经炎性反应和对应的小胶质细胞过度激活可能是“过犹不及”导致突触丢失的罪魁祸首，而DMS在这个问题上有了大！大！大！的逆转，奇迹般的逆转简直简直逆天了：上面说的这一切改变，都没有惊动小胶质细胞的大量激活，比起没有DMS干预的对照组，经过DMS干预的模型鼠小胶质细胞的激活是相对减少的！哇喔，神经炎症反应没那么激烈，以至于就连小胶质细胞的抗炎作用都还没有充分用上就完成任务了！！！
需要再次强调：从病因学出发解决AD问题，就一定会同时解决多种AD致病假说相关的大多数问题。现在这些结果，恰恰说明DMS是靶向AD病因的有效干预手段！至于AD的先发或核心的病因到底是应激、Aβ、TAU、神经炎症、突触丢失还是什么其他东东现在仍然不十分清楚。但是，对于临床应用的目的来讲，已经不那么重要了，我们知道DMS靶向的是病因并收获了综合的效果就可以了！
离开实际的临床应用
还有多远的距离
DMS的产业化一直就在进行中，论文中提到了实验用的DMS仪器是由北京澳丹斯生物科技有限公司提供的。之前，早在2009年，卫生部北京医院就已经完成了治疗阿尔茨海默病116例的临床研究，首都医科大学附属北京安定医院也进行了治疗抑郁症的临床试验，结果均显示良好的安全性和有效性。目前，正在准备治疗阿尔茨海默病、预防阿尔茨海默病、治疗抑郁症、预防抑郁症复燃复发等适应症的多中心注册临床试验。DMS防治AD距离正式在临床上的应用，只剩下一个多中心大样本的注册临床试验了（相当于药品的三期临床试验），可期可待！
DMS输出的是弱强度磁场，无需定位，不需要专业人士操作。因此，可居家使用，特别适合于长期的预防和维持治疗之需。
DMS技术拥有中美日韩印的发明专利，完全自主知识产权。这次，人类克服重大疾病的进程上，中国科学家可能再次做出重大贡献。
参考文献：
1、J. Zhen et al. Gamma rhythm low field magnetic stimulation alleviates neuropathologic changes and rescues memory and cognitive impairments in a mouse model of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 3 (2017) 487-497
2、Zhen J, et al. Deep Brain Magnetic Stimulation Promotes Neurogenesis and Restores Cholinergic Activity in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Front. Neural Circuits (2017)11:48.
3、Zhang Y et al. Deep-brain magnetic stimulation promotes adult hippocampal neurogenesis and alleviates stress-related behaviors in mouse models for neuropsychiatric disorders. Molecular Brain 2014, 7:11
4、彭丹涛 等，深部脑磁刺激技术治疗阿尔茨海默病的临床研究，中华老年医学杂志2012年11月第31卷第11期 929-931
5. 肖乐 等， 深部经颅磁刺激对难治性抑郁症患者的疗效及对血清脑源性神经营养因子的影响，临床精神医学杂志 2015年第5卷6期 361-364
6、Iaccarino HF, et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 2016 Dec 7; 540(7632): 230-235
7、Eric McDade & Randall J. Bateman. Stop Alzheimer’s before it starts.Nature. 2017 Jul 12;547(7662):153-155
8、Grazyna Pomorska & Judith K. Ockene. A general neurologist's perspective on the urgent need to apply resilience thinking to the prevention and treatment of Alzheimer's disease. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 3 (2017) 498-506.
9、Lu B et al, BDNF-based synaptic repair as a disease-modifying strategy for neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci.2013 Jun; 14(6), 401-416.
来源：安提思
