ICH Q7 临床研究用原料药的GMP专家问答（中文版）
1．问：很高兴看到ICH 指南中对临床研究使用的原料药有一系列的要求。我们注意到第19.1 节提到工艺和测试方法应该是可变的灵活的。能不能对“灵活性”的解释给点建议？
答：在工艺开发阶段，因为你在监控变化，调整参数和对工艺进行改进，灵活性是必需的。这种工艺的改进过程是最终制造工艺来源的重要组成部分。相似的，分析方法开发阶段的灵活性也是必需的。然而，你必须在这个过程中记录所有你的变更，每一个批次都需要完整的历史。
2．问：药政管理当局会在什么时候开始使用本指南检查临床试验的制造商？
答：管理当局有权按照先前的211 条款对进行临床研究的制造商进行检查。Q7A 指南提供了比1991 年三月的人用和兽用临床研究用新药产品的制造指南更加详细的针对原料药的指导。本文件也指导了药品制造商如何按照211 条款进行临床研究用新药的生产。第19 部分提供了额外的澄清，但是它不涉及授权新的检查临床研究的指南的职责。
3．问：对于生产临床试验用物料的非专用设备，有没有必要完全验证用来证明先前的原料药被清除的分析方法，有没有要求使用的标准品结构被全解析？
答：给予临床用原料药制造工艺的特性，清洗验证本身没有被要求，但是清洗确认是需要的。这样的确认可以根据单一的批号而不是像验证那样涉及多个批号来证明一致性。一般来说对确认来说，目测就可以了。
在早期临床研究使用的原料药的标准品（特别是杂质标准品）根据你工艺开发的情况可能不需要完整的结构确认。全解析一般在开发的后期，那个时候，工艺已经被比较全面的理解了。
4. 问：对于临床用物料需要由QA 部门进行第二次的批记录和实验室数据的审核吗？
答: 第19 部分没有特别的解释质量审核的问题。只是特别的提到质量部门必须批准或是拒收用于临床研究的每批原料药。这里需要你使用一般的常识了。如果你的工艺实际上是很复杂的，用到了一些难懂的化学合成方法，你的一般的质量人员可能不合适审核这些记录了。你可以让研究部门的人员来审核这些记录。指南没有特指由谁来审核用于临床的原料药的记录。你可以根据你自己的组织就够来灵活的决定。
5. 问：请阐述第19.9 章节的用词，“确保开发和制造阶段的所有信息都被归档且可获得。”开发和制造有什么区别？我理解的制造是我进行批生产的时候。那么什么是开发呢？做临床阶段批次的时候？这里的开发指的是什么？它所说的开发阶段必须归档到哪里？（参考幻灯片第19-18）
答：第19.9 章节说到了临床试验用原料药开发和制造的归档。从归档的目的来看，我们明显区分开发和制造是不重要的。重要的是你必须保留完整的记录和这些记录都可以获得。
6. 问：我想我们在这里有点混乱。我可能做了一些开发的批次，只是用于工艺开发，而不会把这些物料放到临床试验中去。然后在我开发完工艺以后，我会制造一些批次用于临床试验。所以我们关心的是，ICH Q7A 指南是不是要求对开发工作有些质量管理规范的要求？很明显，我想答案是否定的。
答：你在开发阶段可以对工艺进行改变，但是必须对你开发阶段获得的信息进行记录且这些记录必须可以获得。用于关键工艺参数定义的实验室研究结果也需要完整的记录（第19.2 章节）。7. 问：早期的临床用批次由于批量要求的限制可能是用实验室设备而不是用工厂的设施生产的。对于实验室设备和中试车间的环境控制有什么要求？
答：第19.3 章节说“使用设施的方法必须确保物料尽可能的少受污染或交叉污染。”没有一个绝对的要求来限制房间洁净级别或其他的环境控制。无论原料药是在实验室，中试车间或是商业化的生产设施中生产，都必须有合适的措施来降低可能的污染风险。
8. 问：Q7A 指南要求的超标处理是不是也需要“超出期望45”的调查？如果是，那么“超出期望”的定义是什么？
答：首先，Q7A 指南没有这样的要求。这是指南，不是药政法规。本指南中没有涉及“超出期望”。
9. 问：在验证前生产出来的开发阶段的批号可以用于药物的验证或市场化销售吗？
答：假设现在工艺验证了，如果开发阶段批次和验证批号没有显著的区别，那么这是最佳的状态。如果你改变了工艺，或是你还没有验证原料药的工艺，虽然本指南没有禁止这样做，但是你花了那么多钱去验证一件事情然后却不能证明其一致性，又有什么意义呢？
10. 问：关于临床试验用的原料药，我不认为有必要使用原来的使用过的测试方法对原料进行放行测试。如果你使用一个没有任何分析测试的物料，后来发现这个物料被污染了，你的反应收率可能在你的期望范围内，但是污染可能还存在，而且也是用检测中间体和原料药的分析方法检测不出来的。
答：我们在演讲中提到的是使用的原来的测试方法可能最适合的情况。你当然也可以进行传统的分析方法测试，但是经常来说对于一个新的工艺，一个原来使用过的测试方法可能最有意义。例如，你使用了一个新的原料，供应商送给你分析报告单。你不知道合适的限制标准是什么，你也不知道那些测试是不是就可以了。但是你使用了这个物料，这就构成了你的开发工作的一部分，是一部分研发信息了。当然，Q7A 指南不会禁止任何人进行任何他们认为合适的分析工作的（第19.4 部分）。
11. 问：你可以解释一下为什么在第19 章中很少有特指的说明而是很一般的说明吗？
答：第19.1 章节说了，“临床试验用的原料药制造控制必须和研发的阶段性相一致。”这样的申明是充分考虑到合成工艺的开发没有最后的停止，制剂产品也还在开发阶段。由于这样的大背景，又为了可以足够的考虑到生产质量管理规范的问题，专家工作组提供了可以在一个粗略的原料药开发阶段应用的大纲和原则。我们在这里的目的是试图统一我们的期望要求。如果你好好看看第19 章开头的段落，我们基本上就是这样说的。我们不想把它变成一个所有内容都包括的章节，我们只是试图解释灵活性在哪里或者是那些特定的章节在这个阶段不适用。我们不是在起草一份“怎么做”的文件。你必须使用你的常识来判断。
12. 问：假设一个有13 步的工艺，其中第8 步开始被申报成为原料药的起始物料。在第8 步到第12 步之间，使用了一些物料和关键中间体。如果这些化工中间体是从已知没有GMP 设施的供应商或是制造商那里获得的，考虑到Q7A 指南的质量管理规范的范围定义，这样的行为会被认为是不符合要求或是和Q7A 指南的精神相违背？
答：对。Q7A 指南适用于原料药起始物料之后的每一步的生产。
13. 问：如果你在开发阶段，经历了上面那个问题的情况，请您谈谈Q7A 质量管理规范指南怎么适用这种情况？
答：实际上一样。如果在开发阶段使用了合同制造商，那么这就是签合同的人的责任，他必须选择那些已经符合了cGMPs的要求或是在两种状态之间且答应达到质量管理规范要求的合同制造商。
14.问：是不是所有临床阶段使用的原料药必须进行稳定性研究？
答：一般来说你在开发阶段是会有各种变化的。在开发的早期，你做为实验用的原料药，你可能也用来建立稳定性档案。但是在你进入临床II 期和临床III 期的时候，你可能生产了一些批号了，如果你的工艺不会再变化，那么你选择有代表性的批号进行稳定性研究就足够了。
15.问：临床阶段使用的原料药对设备确认有什么水平的要求？
答：你可以使用确认的概念，但是需要的文件数量可能比你在商业化规模阶段需要的要少。但是这样的概念应该实施。因为你必须确认设备被合适的安装且按照制造的规格标准操作运行正确。
16. 问：质量管理规范对原料药开发工厂或是在工厂里生产了很多的原料药（被用来申报ANDA 了）的供应商有什么期望要求？在这种情况下，是不是还是使用临床阶段的原料药的概念？
答：质量管理规范对这种用来申报ANDA 的已经存在的批号的要求是和商业化生产的原料药要求一致的。例如，在你申报NDA 的时候，你可能已经比在开发的早期清楚你的关键工艺参数在哪里了。另外，考虑到增加的量，进行ANDA 生产的时间，你已经开始III 期临床了，所以你必须比开发的早期有更多的数据了。
17. 问：前面提到对于临床试验用物料的制造工艺不需要QA 的批准。怎么合理的解释这种对商业化产品和临床用物料的不同要求？还有，在什么阶段可以将开发的工艺转变成为主生产规程了？一旦有了这样的主生产规程，需要独立的QA 来批准吗？
答：这里要澄清一个问题，提问者是不是说QA 批准完整的记录还是QA 批准生产规程，应为这实际上是两个不同的事情。QA 总是批准物料的放行和进行完整记录的审核。
18.问：上面的问题是和生产规程相关。
答：第19.9 章节说，“应当有一个系统确保在临床试验用原料药的开发和生产过程中得到的信息均成文备查，并可获得。”一般来说，最早的临床用批号是在实验室里面生产出来的，是记录在实验室的笔记本上的，这是和使用生产规范的记录你在空格里面填写的记录是不同的。经常的情况是，你的化学博士们在实验室进行工艺，他们进行记录-- 记录了很多细节—他们做了什么，他们观察到了什么。
我们在这里需要做的还是认清开发的实际情况，第19.2 章节说，“应当建立独立于生产部门的质量部门，来确定每批用于临床试验的原料药合格或不合格。”很清楚，你必须有一个独立的质量部门来批准或是拒收用于临床阶段的每批原料药。但是，本指南其他部分说来了有些一般由质量部门进行的测试职能，可以在临床阶段中被其他部门执行。换句话说，公司的研发部门经常进行测试和放行，或是审核和放行，使用他们自己购买的原料用于合成，他们自己测试和放行这些原料。而且，这样做是可以被承认的。这不是违反了要求，如果有这样的情况发生也不是违反要求。
19. 问：对于临床用原料药，供应商分析报告单上的测试结果需要在自己内部测试确认吗？ （第19.4章节）
答：对于原料的测试，第19.4 章节说“用于临床试验用原料药生产的原料应通过测试来评估，或者凭供应商的分析报告单接收，并进行鉴别测试。如果原材料有毒性，一份供应商的分析报告单应当足够了。”在开发的早期阶段可能仅仅需要很少的鉴别测试。当工艺在开发阶段被更好的定义以后，就必须确认关键原料且对其进行测试了。
20.问：在市场化的工艺中，可不可以使用和规格标准不一致的中间体，如果实验室测试证明这些中间体生产的原料药可以符合规格标准？有时候，在生产中，你对一些中间体设立了规格标准，但是一些中间体批号不一定会满足这样的标准。但是，你做了一些其他的测试，发现从这些中间体得到的原料药质量看上去不错。也通过了所有原料药的规格标准要求。你认为这符合质量管理规程的要求吗？
答：在质量管理规范中，这种情况可以按照偏差来处理，事情就可以解决。但是如果你违反了你申报注册的内容，就还有申报的问题了。但是从质量管理规范来看，这里没有任何错误。
21. 问：在第19.6 章节申请者是不是需要三批不同的原料药来做为他们的确认批号？
答：不需要。一般情况下你不需要三批因为大多数情况下你不会去生产三批物料。
22. 问：Q7A 指南是ICH 指南中唯一一个ICH 开发出来的用于注册的文件。专家工作组在其中包括第19 章节是出于什么目的？
答：第19.1 章节一开始就明确说了，本章节的目的是传达一个意思：不是本指南前面章节中所有的控制都适合于开发阶段用于研究的新原料药的制造。
23. 问：第19 章没有像第6.5 章节要求的那样说明需要主生产规程。是不是因为对这些只进行一次的工艺进行规范没有意义，这样的操作是不是记录在实验室记录本上就可以了？
答：这就是第19 章不提这个问题的原因。要知道是你在开发你的工艺，你可以采用任何手段，包括书面的或是手写在实验室记录本，来记录你的数据或是你的生产制造指令。你可以很灵活的处理。
24. 问：在工艺早期，对工艺还没有足够的了解的时候，怎么来判断什么参数，什么中间体等等是关键的？
答：因为公司在早期临床阶段还是在开发原料药的工艺，所以不会要求你去定义关键参数和关键中间体。
25. 问：是不是需要对所有非毒性的原料，包括溶剂，试剂和工艺助剂进行鉴别测试？
.答：就像第19.4 章节期望的那样，必须对所有的非毒性原料进行鉴别测试。替代的方法，例如常用的测试方法测试，也是可以被接受的。
26. 问：在开发阶段和早期临床批号准备的时候，很清楚基本上没有任何经验可以用于对中间体起始物料和工艺参数设定规格标准。这将会在第一个批号中引入大量不合理的偏差调查。在这个阶段，从药政角度出发收集信息用于以后的规格标准建立，而不是硬性的规定要物料通过一个固定的标准，这样做是不是可以被接受？
答：这其实是在第一批物料生产中典型的情况。你收集数据来建立规格标准，用于以后的测试。（参考第19.1 和19.2 章节）
27. 问： 我提这个问题是因为在我们公司有很多关于到底什么时候转移方法，什么时候，特别是对于稳定性研究，且没有按照稳定性程序进行的临床用物料的稳定性研究可以转移到稳定性数据库中去。一些人认为只有方法验证了且合适的转移到QC 部门以后，QC 部门才实施这方法，才是分析人员的事情。
答：这是你自己公司的要求，本指南不涉及这个问题。
28. 问：在什么临床研究阶段需要验证原料药的分析方法？第二个问题是你对临床阶段的制剂产品的方法验证建议相同的指南吗？
答：Q7A 指南没有特别的指明什么时候要进行方法验证，例如在几期临床研究阶段进行验证等等。但是第19.8 章节要求使用的方法必须科学有理。你关于制剂产品的问题已经超出了Q7A 指南的范围。
29. 问：因为cGMP 适用于原料药和制剂产品包括了药品和临床阶段，就必须符合和遵守CFR211条款对实验室控制的要求。CFR211 条款要求实验方法必须验证，是不是Q7A 的第19.8 章节和CFR211 条款冲突？
答：不，不冲突。因为Q7A 指南仅仅适用于原料药，CFR211.165 适用于制剂产品。
30. 问：临床用原料药需要有效期和复测期吗？如果没有这样的信息或是稳定性研究正同步进行，
怎么定这样的数据？
答： 临床试验用原料药没有要求有有效期和复测期。你可以参考第19.8 章节。有效期和复测期，就像第11.6 章节定义的那样，适用于已有的原料药在临床测试中使用。所以如果市场上已经有个这个原料药，有人又拿它来做新的制剂，那么很显然你的原料药在这样情况下是属于“已有的原料药”是需要有效期或是复测期的。对于那些完全全新的原料药，第11.6 部分是不适用于这些早期临床试验阶段的原料药的。
31. 问：第19 章中对于那些1 期临床合同制造商，偏差调查需要吗？在这个阶段，所有的分析方法都还没有验证过，所以你怎么可能有规格标准呢？
答：第19.2 章节没有要求进行调查（例如偏差调查），但是工艺和质量问题必须得到评估。事实上，在你定义足够的规格标准，进行偏差调查之前，你可能会继续你的开发工艺来获得更重要的数据。
32. 问：对于临床试验批号需要使用那些公司审计过的合格的供应商吗？是不是所有的供应商（包括溶剂等）还是仅仅是关键物料？
答：不，不需要。第19.6 章节的对于临床试验的“合适的设备确认”是什么意思？指南的目的不是指在临床试验阶段的生产对设备的确认有另外一套的要求，而是说在“合适的地方”进行设备的确认。
33. 问：在NDA 批准后，临床试验用物料的工艺验证，FDA 有什么期望要求？例如，对于使用中试批号的原料药有什么要求？
答：一旦申请者被批准了，即便原料药还在中试或是小规模的生产设施中生产，都需要进行工艺验证了。（参考第19.6 章节）
34.问：对于早期的临床用物料，如果在一个批号中发生了返工，但是返工的步骤没有被验证过，如果在调查后没有影响产品，这样的批次可以放行吗？
答：可以。这个批号可以放行，只要它和你的文件相一致。不需要验证临床用原料药制造工艺。所以，既然我们对原来的工艺没有要求，当然也不会要求返工需要验证（参见第19.6 章节）。35. 问：对于临床用原料药的分析方法是不是需要验证？
答： 第19.8 章节说用于临床研究的原料药的分析方法不需要验证，但是必须科学。
36. 问：对于临床用原料药，原料制造商和供应商需要确认吗？
答：一般很难让供应商去确认原料制造商。专家工作组的目的是，不要求在药品开发工艺的早期需要这么详细的信息。第19.4 章节关于原料的控制没有特别的提到要确认原料制造商。
37. 问：请讨论对于商业化原料药和临床用原料药被质量部门批准上的区别。
答：幻灯片19-6 和19-7 提供了这样的比较。
38. 问：请讨论对临床试验要求在什么阶段有规格标准？
答：第19.1 章节说了，临床用原料药的生产控制必须和开发的阶段相一致。工艺和测试方法都必须根据对工艺本身的了解而变化。在开发阶段，主要是根据科学的决定和合理的判断。
39. 问：请讨论对临床试验用原料药要求在什么阶段需要设备确认？
答：你需要在开发设施中有什么程度的文件记录，我们要求不是很全面。但是你至少需要正确的安装和运行这些设施。第19.3 章节要求设备被校验，清洗，适合于其用途。是不是需要一份完整的文档来包括这些内容？我想你不需要做很多工作，但是你要检查一下。
40.问：请讨论一下对于临床用原料药的偏差记录有什么期望要求？
答：第19.2 章节说到临床用原料药的工艺和质量问题必须评估。另外，在第19.5 章节中说到临床用原料药的生产必须归档。公司可以自己制定规程来规定如何做这样的归档。
41. 问：由于没有免除了诸如验证一样的讨论，你怎么确保使用的物料最终可以安全的在人体上使
用？
答：第19.1 章节说一旦药品开发阶段进入到原料药用于临床阶段的药品了，制造商必须确保原料药在合适的设施中，使用合适的生产和控制规程来生产的，这样就确保了原料药的质量。Q7A专家工作组不认为任何免除考虑的因素会使产品不安全。
42. 问：是不是第19 章要求，在临床用原料药生产中，没有必要对设备进行正式的设计确认，安装确认，运行确认和性能确认？
答：第19.3 章节说到在临床开发的所有阶段，包括使用小规模的设施或是试验设备来生产用于临床试验用的原料药批次，都必须有操作规程来确保使用的设备被校验，清洁，以及合适其用途。你公司的规程将决定需要做什么事情。
43. 问：当在中试车间生产商业化批号的时候，你期望使用另外的不同于开发阶段设备的专用设吗？
答： Q7A 指南没有要求使用专用设备，除非是第4.4 章节中提到的那些物料（例如，无菌产品等）。因为你在中试车间生产，你可能会使用这个设备来做开发。你必须确保它是清洁的，且没有交叉污染的问题，如果你有这样的情况，你必须为任何可能的载料建立一个可以接受的水平。44. 问：请详细阐述设备清洗需要的程度？是检查还是需要清洗验证？
答：Q7A 专家工作组相信你会采用合适的方法进行测试，来确认你先前的物料被清除到一个基于毒性和药理活性都可以接受的水平，这是你需要采取的科学判断。第19.3 章节希望你有规程来确保设备是清洁的。
45.问：对于ANDA 工艺开发阶段第19 章是不是也适用？
答：如果原料药和原来发明商的原料药不同的情况下第19 章才可能使用。
46. 问：在I 期临床制造中。在一个多步的合成路线中，在质量部门放行了设备之后开始项目之前，下步设备清洗验证有什么要求？是不是要求质量部门放行设备或是由研发部门进行项目放行设
备？
答：在这个例子中，清洗确认可能只需要目测就可以了，不需要分析测试。没有必要由质量部门来放行清洗后的设备。
47. 问：第19.2 张幻灯片说研发部门进行测试。如果是这样，实验室会不会被检测，会不会要求符合GMP? 是不是QC 还要负责对分析报告单的测试结果和数据进行审核和批准，或者根据研发部门的结果直接处理？
答：在FDA 检查的时候，公司临床用物料的测试实验室可能被检查。对于第二点，质量部门仍然负责审核和批准临床用的批号，帮括了对分析报告单结果和数据的审核。
48. 问：在商业化原料药生产设施（其他的清洗方法验证已经有了）中进行临床批号的生产是不是确保设备干净就足够了，而不需要对清洗程序进行验证？
答：对于临床用原料药，你可能没有很多批号或是足够的生产来证明清洗的一致性。但是，还是希望你对新化合物进行清洗验证。虽然不要求你对临床用原料药的清洗进行验证，但是本指南希望每次清洗确认都可以用作你商业化生产时清洗验证的补充。（参考第5.2 章节和第19.3 章节）49.问：还是关于临床试验用物料的清洗问题。对于一期临床阶段的设施，设备清洗确认的满意程
度是什么？对搽洗验证有什么要求？对清洗残留物的限制有什么要求？例如，批量的0.05%残留是不是被认为足够干净？
答：本指南没有对清洗后的残留程度进行任何的指导。在开发的早期阶段，你是确认，不是验证，因为你没有足够的批量来证明你的清洗操作一致。然而，你合适的取样和测试来证明你的设备被完全清洗是十分重要的。
50. 问：如果你使用商业化生产设备进行了工艺验证，但是还是在小范围或是中试范围的设备中按
照这相同的工艺生产了产品，你可以将该产品作为商业化产品销售吗？
答：如果区别仅仅是你用验证过的工艺进行中试规模或是更小规模的生产，那么区别就是在规模上了，你的物料可以达到你的规格标准，和你申报的一致，那么基于你质量部门的审核和他们的决定，这样的物料可以放行销售。
51. 问：对于很少用于生产研究用物质，有毒物质，1 期临床试验用物质的设备，清洗验证的详细程度到什么水平?当毒性物质经常是未知的时候，目测是不是足够？
答：第19.3 章节说，“在所有临床研究开发阶段，必须有规程确保设备被校验，清洗，和适合其用途。”临床用原料药经常是在实验室的玻璃器皿中生产的，规模比较小的设备，也比较好拆卸，清洗和检查。在这样的情况下，目测是足够的。清洗验证在这个阶段是不需要的，显然，清洗确认就足够了。
