先天性肌无力综合征(co
ngenital myasthenic syndrome，CMS)是一组因基因缺陷所致的神经肌肉接头功能障碍性疾病，自1970s被当做为独立的临床实体，起初以蛋白突变的位置来划分，随着Sanger测序和外显子测序的进展，目前已有20个CMS基因被识别，其中最常见是乙酰胆碱受体基因缺失，其次是影响终板发育和维持的突变。常见类型如下图。CMS的诊断主要依靠于出生时或婴儿期发病、以眼球活动肌肉和其颅面部肌肉疲乏无力为主要特征、阳性家族史、电生理提示重复刺激第四波波幅或面积较第一波下降10%，或运动诱发的CMAP下降超过10%，或单纤维肌电图异常。一些CMS可以晚发，临床以近端肌和躯干肌受累为主，电生理异常仅在延长刺激时出现。其鉴别诊断根据发病年龄的不同而有所不同。对于1岁后发病或存在足部畸形的婴儿常规进行乙酰胆碱受体抗体检测和MUSK抗体检测很必要。具体的类型我们又知多少？1.突触前综合征1.1胆碱乙酰转移酶（ChAT）缺陷：ChAT主要催化胆碱能神经元乙酰辅酶A与胆碱合成乙酰胆碱，此型典型特征是突发的呼吸困难，通常有压力诱发，也可无诱因，电生理特征为强直刺激后CMAP波幅降低和终板电位（EPP）降至基线的50%（正常降低＜30%），伴随着5-10分钟的缓慢恢复。1.2 SNAP25B 缺陷：SNAP25B作用主要为启动囊泡的胞吐作用，仅报道一名非裔美国人的患者，其在子宫内发育不全，出生时出现僵硬和青紫，需要氧疗，并有多关节挛缩。病程中出现共济失调、构音障碍、肌无力、轻瘫、及波动性睑下垂，二胺吡啶能缓解肌无力但共济失调无效。1.3.突触结合蛋白2缺陷:是突触小泡相关钙传感器。 儿童期发病，伴有足部畸形，肌肉疲劳无力，肌腱反射减弱或消失，以及低波幅CAMP在运动后易化。2.突触基底层相关综合征2.1由于COLQ突变引起的终板乙酰胆碱酯酶缺乏COLQ突变，由于乙酰胆碱在突触间隙停留时间延长，导致突触电流和动作电位延长。无力可以累及所以自主肌肉，眼肌相对保留，，少部分患者累及肢带肌肉。 麻黄素、沙丁胺醇治疗有效，但是效果逐渐减退，并且其改善症状的机制不清楚。2.2 层粘连蛋白-β2缺乏症由LAMB2编码的层粘连蛋白β2在眼和肾的基底层和终板高度表达。 只有一个报告描述了这个CMS。 其表现为肾脏和眼部畸形（Pierson综合征）和CMS。3.乙酰胆碱受体缺陷3.1肌肉烟碱乙酰胆碱受体大多数CMS源自肌肉烟碱乙酰胆碱受体的分子缺陷。3.2.原发性乙酰胆碱受体缺乏症CMS可以由任何乙酰胆碱受体亚基的隐性错义，无义或剪接位点和启动子区域突变引起，但大多数发生在ε亚基中，几乎所有的患者都有眼睑下垂，眼肌麻痹致眼球固定，多变但常见的中度至重度的肢体肌肉无力。大多数ε基因中低表达突变的患者对胆碱能激动剂有反应，有些则从沙丁胺醇中获得额外的益处.非ε亚基中杂合子或纯合子低表达突变的患者症状严重，多在婴儿期或儿童早期死亡。4.乙酰胆碱受体动力学缺陷4.1慢通道综合症该综合征由乙酰胆碱受体的配体结合或孔结构域中的显性突变引起，导致突触电流和动作电位延长。慢通道综合征通常在出生前十年症状显现，但新生儿期最严重。颈肌、肩胛肌和背部肌肉严重受累。眼肌通常保留。一些患者有轻度，不对称的上睑下垂。4.2.快通道综合症：该综合征是由30（附录）的乙酰胆碱受体亚基的一个等位基因的隐性突变引起的，伴随着无义或低表达突变，或很少部分由另一个等位基因上快速通道突变引起。没有临床症状提示此型突变。5.终板发育和维护中的缺陷迄今为止，已经检测到对于终板发育和维护必需的编码蛋白质基因（如MUSK，AGRN，LRP4，DOK7和RAPSN）的突变， AgrN的产物被神经末梢分泌到突触间隙，并与突触后膜中的脂蛋白相关蛋白LRP4结合，集聚蛋白-LRP4复合物结合并激活受体酪氨酸激酶MuSK，这种结合增强MuSK磷酸化，并导致LRP4与MuSK的聚集，活化的MuSK磷酸化Dok-7，招募两种配体蛋白Crk和CrkL，磷酸化的MUSK导致rapsyn的激活，其诱导突触后乙酰胆碱受体聚集，增强突触后细胞核中的突触特异性基因表达，并促进突触后分化。聚集的LRP4反过来促进运动轴突的分化。集聚蛋白-LRP4-MuSK-Dok-7信号系统对于保持成人神经肌肉接头的结构也是必不可少的。6.先天性糖基化缺陷；包括GFPT1、DPAGT1、ALG2 和ALG14缺陷。7.其他肌无力综合征：PREPL缺失综合征（低张力伴胱氨酸尿）、网蛋白缺乏（大庖性表皮松解）、钠通道综合征、遗传性肌病相关肌无力、线粒体柠檬酸载体缺陷相关的肌无力症状。
这么多文字，仍然没有条理，如何能想到查基因，前辈辛苦总结了一张图，给出了诊断线索。
看着分型很多，但是这确实对治疗有很关键的作用。
CMS的当前疗法包括胆碱能激动剂，即吡斯的明和二胺吡啶，乙酰胆碱受体离子通道的长寿命开放通道阻断剂如氟西汀和奎尼丁，以及肾上腺素能激动剂如沙丁胺醇和麻黄碱。对一种类型有效地药物可能对其他类型有害，如胆碱能激动剂可以改善乙酰胆碱受体携带低表达或快通道突变的患者，而加重慢通道突变的患者病，胆碱能激动剂迅速加重Dok-7突变患者病情，而肾上腺素能激动剂能改善其症状。 因此，分子诊断对于选择治疗至关重要。
